Vaticano deriva dalla parola latina ager vaticanus che indicava la zona oltre il tevere dove risiedevano i vaticini etruschi, zona sacra per gli etruschi anche se paludosa. Due strade attraversavano la zona: la triumphalis (nel medioevo la via francigena) e la via cornelia collegamento cassia-aurelia sulla quale i romani costruirono numerosi monumenti funebri.

La prima nazione a costruire la schola fu quella de Sassoni, nel 727 d.C. circa, grazie alla donazione del terreno che Papa Gregorio II fece al Re Sassone Cedwalla, prima, e poi al suo successore, Ina. Il terreno era  compreso tra il limite del colle palatium (delimitato dalla via triumphalis che continuava verso l’attuale trastevere), e il mausoleo di augusto con i suo ponte. Successivamente i longobardi e i frisoni poi (olandesi 754 o 797), ungheresi e ed armeni (>1000) costruirono le loro scholae.

Successivamente il Papa Innocenzo III (1198-1216) riedificò l’intera scola saxonum nel 1198 (su pogetto pobabilmente di Marchionne d’Arezzo secondo indicazioni del Vasari) dopo che il re Giovanni senza terra (Successo a Re Riccardo Cuor di Leone) aveva confermato al Papa le donazioni per il nuovo ospedale e l’elemosina perpetua per i poveri e gli ammamalati (donazione del Regno di Inghiterra e d’Irlanda da parte del re Giovanni Senza Terra al papa Innocenzo III del 3 ottobre 1213). Il Papa affidò la nuova struttura a Guido di Montepellier ed al suo ordine laico ospedaliero. Il Papa desiderava costruire un serie di ospedali in tutta Europa sulla scia del Santo Spirito e sotto il controllo della Santa Sede. La struttura innocenziana ospitava oltre agli ammalati i poveri, i ricchi (ques’ultimi all’ingresso dovevano lasciare i loro beni all’ospedale), le prostitute pentite e i neonati che venivano abbandonati. Un periodo di decadenza della zona fu causato dal forzato esilio dei Papi ad Avignone (1302 1377) e dallo Scisma di Oriente (1409 - 1415). I Papi continuavano a elargire benefici all’ospedale. Solo successivamente con il Papa Eugenio IV e con il Papa Nicolo V che commise a Leon Battista Alberti il recupero della zona, si incominciò a riedificare nella città leoniana anche a seguito del devastoso incendio nel 1470 che rovinò irreparabimente l’ospedale e la Chiesa. Solo pochi anni addietro il Papa Eugenio IV, a seguito di scorribande e di distruzioni, rifondò la scola saxonum ponendosi come Commendatore, carica principale nell’ordine Cardinalizio, ed istituendo la Confraternita con un liber Fraternitatis, firmato anche dal Papa Giovanni Paolo II.

Nel periodo rinascimentale, con i Papi Sisto IV e Sito V, la città leoniana divenne un Rione di Roma e fu provveduto ad riorganizzare la struttura viaria ed a provvedere l’edificazione di case dedicata alle abitazioni e alla curia. Nel 1473, il Papa Sisto IV riedificò il complesso del Santo Spirto. I periodi cupi però non erano ancora terminati. Sotto il Papa Clemente VII le truppe di Carlo di Borbona (Carlo V) devastarono la zona e sterminarono gli abitanti e i malati della zona. Il Papa rifugiatosi nel Castel Sant’Angelo, attraverso il passetto, resistette per 7 mesi fino alla capitolazione. In quel periodo incominciarono i lavori per la costruzione della nuova Basilica di San Pietro a cui parteciparono Antonio da Sangallo il Giovane e Michelangelo. il Rione Borgo subì nuovamente dei cambiamenti a causa della necessaria fortificazione voluta dal Papa Paolo III nel 1538 per proteggere Roma dalle orde di Barbarossa. Sempre sotto il pontificato di Papa Paolo III la Chiesa di Santo Spirito in Sassia venne riedificata e spostata di assetto girata verso la nuova basilica pietrina assumendo il nome di Santo Spirito in Sassia (consacrata nel 1568 probabilmente). Le opere di fortificazione furono portate avanti da Papa Pio IV (1559 - 1565), a seguito dei rischio dell’attacco dei turchi, che portò ad espandere Borgo fino al bastione del Belvedere, collegato con le nuove fortificazioni. La città leoniana divenne quindi la civitas pia.
Nella seconda metà del 500 si provvide anche alla decorazione della Basilica di San Pietro, in particolare della Piazza antistante che venne allargata, alla sistemazione della Chiesa di Santo Spirito in Sassia e alla costruzione del Palazzo del Commendatore di Santo Spirito ubicato tra la Chiesa e l’Ospedale. Con il Papa Sisto V, il papa urbanista, furno portati avanti i lavori della nuova Basilica di San Pietro (di cui la realizzazione della Volta e lo spostamento dell’obelisco del Circo di Gaiano (Circo di Nerone) nella Piazza San Pietro a cui venne dedicato sempre maggiore spazio con l’abbattimento delle case fino alla definitiva realizzazione dell’attuale Piazza ad opera del Bernini nel 1657). Il periodo compreso tra il Seicento ed il Settecento ha visto la maggiore estensione del complesso del Santo Spirito con la costruzione di nuove corsie dell’ospedale (come la corsia costruita dal Bernini in perpendicolare alla sala ottagonale delle altre due corsie sistine con la realizzazione dei portali momumentali.
Nell’Ottocento, prima dell’annesione al nuovo Stato d’Italia, vennero effettuato molti lavori di restauro da Francesco Azzurri per volontà del Papa Pio IX adeguando la struttura alle più avanzate teorie sulla funzionalità assistenziale. A seguito dell’annessione allo Stato italiano profonde trasformazioni scombussolarono il rione Borgo annesso poi al nascente quartiere di Prati verso il quale furono aperte delle porte nelle mura del passetto di Castel Sant’Angelo. Vennero demoliti edifici storici come il palazzo del Borgo Vecchio e Nuovo, la costruzione dei muraglioni per arginare le esondazioni del Tevere e il via ai lavori che portano alla realizzazione di Via Conciliazione.